Barrière génétique élevée contre le SRAS

Nature volume 600, pages 512-516 (2021)Citer cet article

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Le nombre et la variabilité des épitopes neutralisants ciblés par les anticorps polyclonaux chez les personnes convalescentes et vaccinées contre le SRAS-CoV-2 sont des déterminants clés de l’étendue de la neutralisation et de la barrière génétique à l’évasion virale1,2,3,4. À l’aide de pseudotypes du VIH-1 et d’expériences de sélection de plasma avec des chimères du virus de la stomatite vésiculaire/SARS-CoV-25, nous montrons ici que plusieurs épitopes neutralisants, à l’intérieur et à l’extérieur du domaine de liaison au récepteur, sont ciblés de manière variable par les anticorps polyclonaux humains. Les cibles d’anticorps coïncident avec des séquences de pointes enrichies pour la diversité des populations naturelles du SRAS-CoV-2. En combinant des substitutions de pointes sélectionnées dans le plasma, nous avons généré des pseudotypes synthétiques de protéines de pointe « polymutantes » qui ont résisté à la neutralisation des anticorps polyclonaux à un degré similaire à celui des variantes préoccupantes en circulation. En regroupant des variantes de substitutions de pointes associées à des préoccupations et sélectionnées par des anticorps en une seule protéine de pointe polymutante, nous montrons que 20 mutations naturelles dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 sont suffisantes pour générer des pseudotypes avec une résistance presque complète à la neutralisation polyclonale. anticorps générés par des personnes convalescentes ou des receveurs ayant reçu un vaccin à ARNm. Cependant, le plasma d’individus qui avaient été infectés et avaient ensuite reçu une vaccination par ARNm a neutralisé les pseudotypes portant ce pic polymutant du SRAS-CoV-2 hautement résistant, ou diverses protéines de pointe du sarbecovirus. Ainsi, les anticorps polyclonaux humains obtenus de manière optimale contre le SRAS-CoV-2 devraient être résilients aux futures variations substantielles du SRAS-CoV-2 et pourraient conférer une protection contre de futures pandémies potentielles de sarbecovirus.

Les anticorps neutralisants provoqués par une infection antérieure ou par la vaccination représentent probablement un élément clé de l’immunité protectrice contre le SRAS-CoV-2. On pense que les anticorps ciblant le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe dominent l’activité neutralisante du plasma des convalescents ou des vaccinés6, et comprennent les anticorps neutralisants les plus puissants clonés à partir d’individus convalescents7,8,9,10,11. Néanmoins, d’autres cibles d’anticorps neutralisants du SRAS-CoV-2 incluent le domaine N-terminal (NTD) et la machinerie de fusion4,8,10,12,13, et le spectre complet des épitopes ciblés par les anticorps neutralisants dans le plasma des convalescents ou des receveurs du vaccin a été développé. pas été définie. Les variantes préoccupantes (VOC) ou les variantes d'intérêt (VOI) du SRAS-CoV-2 codent pour des substitutions d'acides aminés de pointe14,15,16,17, dont certaines confèrent une résistance à des anticorps monoclonaux humains individuels mais ont des effets variables, généralement modestes, sur la neutralisation. par des anticorps plasmatiques polyclonaux1,6,9,17,18,19,20. Les sites mutés dans les COV incluent ceux du RBD, du NTD et d’ailleurs, mais le nombre et l’emplacement des substitutions de pointes nécessaires au SRAS-CoV-2 pour échapper aux anticorps neutralisants polyclonaux rencontrés chez les receveurs d’un vaccin ou en convalescence sont inconnus et sont cruciaux déterminants de l’immunité de la population.

En exploitant le fait que le SRAS-CoV est mal neutralisé par le plasma de convalescent du SRAS-CoV-2, nous avons comparé la sensibilité des pseudotypes du VIH-1 portant des protéines de pointe parentales et chimériques dans lesquelles des séquences RBD ont été échangées (SARS-CoV-2(1-RBD ) et du SRAS-CoV (2-RBD) ; Fig. 1a, Extended Data Fig. 1) à la neutralisation par plasma de 26 individus d'une cohorte de convalescents COVID-19 de l'Université Rockefeller précédemment décrite21. Les échantillons de plasma ont été obtenus en moyenne 1,3 mois après l'infection et ont été sélectionnés pour leurs titres élevés de neutralisation du SRAS-CoV-2 (le panel plasmatique RU27). Comparé au pseudotype SARS-CoV-2, le pseudotype SARS-CoV-2(1-RBD) était moins sensible à la neutralisation par 21 des 26 plasmas (différence médiane = 1,8 fois, plage 0,5 à 9,8 fois, P = 0,0005 (test bilatéral de Wilcoxon) ; figure 1b). À l’inverse, le pseudotype du SRAS-CoV (2-RBD) était plus sensible que le pseudotype du SRAS-CoV à tous les plasmas (différence médiane = 8 fois, plage de 1,2 à 75,5 fois, P < 0,0001 (test bilatéral de Wilcoxon) ; Figure 1c). Néanmoins, le pouvoir neutralisant de certains plasmas n’a pratiquement pas été affecté lorsque le SARS-CoV-2 RBD a été remplacé par le SARS-CoV RBD, même si certains de ces plasmas étaient peu actifs contre le SARS-CoV (par exemple, RU9, RU10, RU11). et RU15 ; figures 1b, c). En effet, les plasmas qui neutralisaient mal le SRAS-CoV neutralisaient puissamment les pseudotypes de pointes chimériques avec RBD ou les autres domaines de pointes du SRAS-CoV-2 (Fig. 1b, c). Pour le panneau plasma dans son ensemble, la puissance neutralisante du pseudotype contre le SRAS-CoV-2 n'était pas corrélée à la puissance contre le SRAS-CoV ou le SARS-CoV-2(1-RBD), mais était en corrélation avec la puissance contre le SRAS-CoV(2- RBD) (Données étendues, Fig. 2a – c). Bien qu’une conformation modifiée du RBD dans les protéines chimériques de pointe puisse affecter la neutralisation, ces données indiquent que même si le RBD constitue une cible neutralisante majeure, une activité neutralisante plasmatique substantielle est également dirigée contre les épitopes non-RBD.